Études des microbes internes: distinguer la maladie du traitement

Chacun d'entre nous est composé de «jardins» intestinaux, où les microbes transforment la nourriture pour notre propre consommation. Nous avons évolué pour en tirer profit, mais comme nos invités sont des créatures unicellulaires égoïstes, une diplomatie tendue a toujours été indispensable. Etant donné que les communautés bactériennes présentes dans nos intestins jouent un rôle étonnamment important dans la croissance et le fonctionnement de notre organisme, lorsque leur "équilibre social" est perturbé leurs hôtes humains soigneusement adaptés en subissent les conséquences.

On a longtemps supposé que des communautés bactériennes déséquilibrées pouvaient augmenter le risque de diabète de type 2, maladie dans laquelle l'organisme ne parvient pas à s'adapter correctement aux pics de glycémie. Cela augmente ensuite les risques de nombreuses autres maladies, comme l'insuffisance cardiaque et les accidents vasculaires cérébraux - par conséquent, comprendre l'influence du microbiote intestinal sur ces facteurs de risque représente un enjeu essentiel. De nos jours, les machines modernes permettent de séquencer et de différencier l'ADN de communautés bactériennes composées de milliards de cellules. Notre équipe, au sein du consortium MetaHIT, s'y est attelée ainsi que deux autres équipes situées en Suède et en Chine. Chacune a rapporté comment les communautés bactériennes intestinales des diabétiques différaient de celles des volontaires en bonne santé. Ces deux études ont cependant divergé sur la nature exacte de ces différences et, dans notre propre cohorte de participants (du Danemark), nous avons observé une autre signature incompatible mais forte. Que faire ?

La solution a consisté à tester systématiquement la présence d'un autre facteur (hormis le simple fait de savoir si le donneur était en bonne santé ou diabétique) qui pourrait prédire la composition de leur microbiome intestinal. De nombreux facteurs ont été enregistrés, la plupart ne montrant aucun effet. Cependant, l'un d'entre eux est ressorti: les diabétiques recevant de la metformine, un médicament couramment utilisé contre le diabète, avaient des communautés intestinales très différentes de celles des diabétiques recevant un autre traitement ou des volontaires en bonne santé. Cela nous a amenés à suspecter qu'une grande partie des profils précédemment rapportés dans la composition bactérienne reflétait le traitement antidiabétique, plutôt qu'une propriété du diabète lui-même.

On a observé de larges différences très intéressantes entre les études chinoise et suédoise, quant à la probabilité que les diabétiques aient été traités à la metformine, et, de la même manière, des différences relatives aux bactéries affectées par un tel traitement. En tenant compte de ce facteur directement et en analysant également d'autres aspects pertinents (différences dans le recrutement des patients, des méthodes d'analyse et de l'approche), nous avons fusionné les trois bases de données d'information provenant de ces trois études et les avons analysées à l’aide de calculs informatiques. Nous avons pu observer une signature principale soutenue par toutes les données disponibles. Deux points principaux sont ressortis des résultats que nous avons recueillis.

Premièrement, sans lien avec un traitement quelconque, les diabétiques semblent avoir dans l'intestin moins de bactéries capables de produire des acides gras à chaîne courte (AGCC) - comme le butyrate - à partir de fibres alimentaires. Il est de plus en plus reconnu que ces composés améliorent la santé de plusieurs façons, notamment : (i) en réduisant la résistance à l'insuline, (ii) en atténuant l'inflammation et (iii) en protégeant la muqueuse intestinale. Cette découverte semble donc fiable et de nombreuses équipes vont de l'avant pour essayer de l'utiliser dans la mise au point de traitements plus performants contre le diabète et d'autres maladies.

Deuxièmement, lorsqu'une personne reçoit de la metformine, les changements dans son microbiote intestinal (prolifération de certaines souches spécifiques de la communauté bactérienne) sont associés à certains des effets secondaires les plus courants de la metformine, comme les douleurs abdominales et les ballonnements. Si l’on considère les changements qui se produisent au sein de la communauté bactérienne, ces effets secondaires pourraient être évités par un traitement combiné avec des probiotiques. Plus intéressant encore, les variations dans la communauté bactérienne semblent augmenter le potentiel de production d'acides gras à chaîne courte. Cela suggère que certains des effets bénéfiques du médicament pourraient justement être dus aux changements induits dans la composition du microbiote intestinal !

Après la publication de nos résultats, l'équipe suédoise a réalisé une étude de suivi et a pu prouver qu'une telle médiation se produit effectivement. Elle a suivi des volontaires prenant de la metformine sur une longue période et a montré que si leur microbiote intestinal pré et/ou post- traitement était transféré dans des souris sans germes, c'est-à-dire sans microbiote, les souris ensemencées avec le microbiote intestinal post-metformine présentaient une meilleure tolérance au glucose. Cela démontre qu’il est possible de contrer le déficit de tolérance au glucose, qui est un point centrale du diabète.

Les résultats de notre étude ont ainsi confirmé que les changements du microbiote intestinal des patients diabétiques étaient principalement causés par la metformine et non la maladie. De plus, nous avons également fourni des éléments sur le fait que certains des effets bénéfiques du médicament se produisent indirectement grâce à son impact sur le microbiote intestinal. Ces découvertes prouvent que, dans le cadre d’études cliniques, nous ne pouvons dorénavant plus ignorer les effets des traitements sur le microbiote. En outre, étant donné que le microbiote intestinal est constitué de communautés complexes, légèrement différentes chez chacun d'entre nous, de telles découvertes ouvrent la voie à de nouvelles applications innovantes et plus efficaces dans le domaine de la médecine personnalisée.

Traduit par TranslationBunny, Bunny Inc.