SERINC5: une sentinelle contre le VIH dans notre sang

VIH-1 est un virus qui affecte actuellement 36 millions de personnes dans le monde. Si l’évolution de l'épidémie a ralenti ces dernières années grâce à un cocktail de drogues capable d'inhiber efficacement la réplication du virus, il n'existe encore ni vaccin préventif ni traitement curatif. Il est donc nécessaire d’identifier de nouvelles cibles afin de développer des stratégies thérapeutiques complémentaires et d'éradiquer l'infection.

Le VIH contient des protéines dont le virus a besoin pour infecter de nouvelles cellules au sein des individus atteints (cliquez ici pour en savoir plus sur la réplication du VIH dans les cellules). L'une de ces protéines, Nef, est particulièrement importante pour le développement du syndrome lié à ce virus, le SIDA. Ainsi, les rares patients infectés par une version du VIH dépourvue de protéine Nef restent en bonne santé pendant une longue période malgré la présence du virus dans leur sang. Cette observation a suscité un intérêt pour le mode d'action de Nef, et plusieurs groupes de recherche l’ont étudié aux niveaux cellulaire et moléculaire. Nous savons désormais que Nef est une protéine multifonctionnelle qui possède plusieurs activités au sein des particules virales. L’une d’entre elles demeure cependant énigmatique: celle qui rend Nef si importante pour maximiser la capacité du VIH à infecter de nouvelles cellules.

L'objectif de notre étude était donc de comprendre comment la protéine Nef augmente le pouvoir infectieux du VIH. Nous avons tout d'abord remarqué que son importance pour l’infectiosité du VIH dépendait du type de cellule au sein duquel le virus se répliquait. Ainsi, alors que Nef ne semble pas augmenter le pouvoir infectieux du VIH s’il est généré dans les cellules de certains tissus, la protéine est en revanche cruciale pour les virus produits dans la plupart des cellules sanguines. Cette dépendance vis-à-vis du type de cellule concerné a suggéré l'existence d'un facteur cellulaire capable d'inhiber le VIH, pouvant être neutralisé par Nef. Ce facteur potentiel serait présent dans la plupart des cellules sanguines mais absent d'autres types cellulaires. Afin d’identifier ce régulateur-clé, nous avons recherché les gènes exprimés uniquement dans les cellules sanguines, et non dans les lignées cellulaires où Nef n'est pas nécessaire à la production de virus infectieux. Nous avons utilisé une technique appelée séquençage massif en parallèle, permettant d’identifier la séquence de tous les gènes qui s’expriment dans un type cellulaire donné. Cette analyse a identifié SERINC5 comme le seul gène dont le niveau d'expression coïncidait avec précision avec l'effet de Nef sur le pouvoir infectieux du virus. Toutes les expériences menées par la suite ont confirmé que SERINC5 inhibait fortement l'infectiosité du VIH et que cet effet était contré par Nef.

Le gène SERINC5 code pour une protéine insérée dans la membrane cellulaire et localisée à la surface de la cellule. Le VIH, comme de nombreux autres virus, est entouré d'une membrane issue de la cellule où il est produit. Nos expériences ont démontré que lorsque SERINC5 est présent à la surface cellulaire, il est incorporé dans la membrane des particules virales générées. SERINC5 inhibe alors l'infectiosité des virus nouvellement produits en interférant, par un mécanisme encore inconnu, avec leur capacité à pénétrer dans une nouvelle cellule. Cependant, le VIH a développé un mécanisme pour contrecarrer cette inhibition. Nef protège le virus en retirant la protéine SERINC5 de la surface de la cellule hôte, permettant donc au virus d’en sortir avec une membrane dépourvue de l'inhibiteur cellulaire.

SERINC5 fait partie d’une famille de cinq gènes codant pour des protéines membranaires similaires, aux fonctions encore largement inconnues. On sait qu’outre SERINC5, SERINC3 possède également un effet contre le VIH, ce qui suggère que ce groupe de protéines puisse avoir un rôle anti-rétroviral commun.

Nos recherches ont de plus révélé que des rétrovirus infectant d’autres espèces animales (par exemple, les souris ou les chevaux) sont également inhibés par SERINC5, et que, comme le VIH, ces virus ont développé des facteurs capables de contrer son action inhibitrice. SERINC5 représente donc un ancien système de défense endogène contre les rétrovirus que ces agents pathogènes ont pu contourner. On peut imaginer deux façon de tirer profit de cette découverte. Nous pourrions développer soit une molécule analogue à SERINC5, agissant de manière similaire mais n'étant pas neutralisée par Nef; soit une molécule capable d’empêcher Nef de reconnaître SERINC5, libérant ainsi complètement son action antivirale. Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour répondre à la question.