Pirater le métabolisme du tryptophane permettrait de contrer la neurodégénération

L'avoine, les pruneaux, le thon, le lait, le poulet, le pain, les cacahuètes et le chocolat sont des aliments fabuleux qui enrichissent nos plats quotidiens. Mais en plus de leurs propriétés gustatives, ce sont également des sources importantes de tryptophane. Le tryptophane est un acide aminé utilisé par les cellules comme bloc de construction pour la synthèse de protéines, ou comme précurseur dans diverses voies métaboliques. La sérotonine - qui agit comme stabilisateur naturel de notre humeur - est par exemple produite à partir du tryptophane absorbé dans notre alimentation. Cependant, la grande majorité du tryptophane ingéré est utilisé dans un processus métabolique appelé voie de la kynurénine. Les produits finaux de ce procédé servent notamment de filtre ultraviolet (UV) pour nos yeux, protégeant la rétine des dommages créés par les UV, et sont également utilisés par les cellules dans une diversité d'autres réactions fondamentales. Plus intéressant, plusieurs produits intermédiaires (métabolites) de la voie de la kynurénine peuvent avoir des effets néfastes ou à l’inverse protecteurs pour les cellules nerveuses (appelées neurones). En effet, cette voie métabolique peut être divisée en une partie "néfaste" ou toxique au cours de laquelle sont produits la 3-hydoxykynurenine et l'acide quinolinique; et une partie «bénéfique» ou protectrice qui produit l'acide kynurénique (KYNA).

Les troubles neurodégénératifs sont un terme générique regroupant plusieurs pathologies humaines caractérisées par une dégénérescence progressive des neurones, aboutissant finalement à leur mort, dans certaines régions particulières du cerveau. Les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington - pour lesquelles il n'existe pas de traitement- sont quelques exemples de ces pathologies. Bien que les patients atteints de ces maladies présentent en des signes cliniques caractéristiques spécifiques, toutes sont caractérisées par des niveaux anormaux de certains métabolites de la voie de la kynurénine. En effet, alors qu’en cas de bonne santé, un équilibre est maintenu entre les «mauvais» et «bons» métabolites, un déséquilibre vers la production de métabolites néfastes est observé dans le cerveau des patients atteints. Cette observation soulève des questions intéressantes: est-il possible d’intervenir pour diminuer la production de «mauvais» métabolites et augmenter les niveaux de «bons» métabolites? Ceci pourrait-il constituer une piste thérapeutique pour traiter ces maladies dévastatrices?

Nous avions besoin d'un modèle simple mais fiable pour étudier cette question, et la drosophile Drosophila melanogaster constitue un système robuste utilisé depuis de nombreuses décennies pour étudier différents processus cellulaires pertinents pour les maladies humaines. Fait intéressant, les drosophiles ne développent pas de maladies neurodégénératives, mais celles-ci peuvent la plupart du temps être artificiellement reproduites par insersion des gènes humains défectueux dans le génome des mouches et utilisation des outils génétiques et moléculaires appropriés.

Nous nous sommes intéressés à la façon dont l'alimentation pouvait améliorer la santé de drosophiles présentant les symptômes de la maladie de Huntington. Nous avons constaté qu'un régime enrichi en tryptophane les protégeait de la dégénérescence neuronale en modifiant le métabolisme de la kynurénine vers la production du «bon» métabolite qu’est le KYNA. De même, une amélioration des symptômes liés à la maladie de Huntington a été observée après augmentation de la concentration de l'enzyme responsable de la production de KYNA. Le «bon» métabolite peut donc contrecarrer les effets des «mauvais», empêcher les cellules de mourir, et ainsi améliorer la santé des mouches.

Est-il possible d'augmenter les niveaux de métabolite protecteur autrement? Nous avons démontré que l’inhibition de deux enzymes clé de cette voie, appelées TDO et KMO, permettait d’obtenir le même effet. Cette modification provoque la réversion de plusieurs symptômes, non seulement dans le modèle de la maladie de Huntington, mais aussi dans les modèles des maladies d'Alzheimer et de Parkinson. En outre, les médicaments bloquant les activités TDO et KMO réduisent la mort neuronale ainsi que d'autres symptômes présentés par ces modèles de mouches.

La population mondiale vivant de plus en plus longtemps, le nombre de personnes atteintes de ces troubles neurodégénératifs est malheureusement également en constante augmentation. Ces résultats intéressants démontrent que la modulation de la voie de la kynurénine constitue une piste thérapeutique prometteuse pour la conception et le développement de médicaments qui pourraient retarder l'apparition et réduire les symptômes dans de nombreux troubles neurodégénératifs.

Traduit par Dr. Margot Riggi, Scientific Editor, TheScienceBreaker