Nouveau traitement contre les causes héréditaires de la cécité

La cornée est comme une fenêtre à l'avant de l'œil par laquelle passe la lumière et qui nous permet de voir clairement. Les dystrophies cornéennes, qui entraînent une perte de cette transparence essentielle, sont un groupe de maladies oculaires héréditaires entraînant la cécité et pour lesquelles il n'existe pas de traitement. Ces maladies s’aggravent tout au long de la vie jusqu'à ce que la vue soit totalement perdue. Les soins médicaux, permettent, au mieux, de réduire l'inconfort et la douleur, mais la seule option thérapeutique disponible est la greffe de cornée qui n'est proposée que lorsque la vision est presque déjà perdue. La chirurgie de transplantation échoue souvent en raison d'une récidive de la maladie.

Notre groupe, en collaboration avec le groupe d'Andrew Nesbit de l'Université d'Ulster en Irlande du Nord, développe une approche novatrice pour traiter ces maladies avant que la vision ne soit perdue. Nous utilisons une nouvelle technique de modification génétique qui permet de corriger l'erreur dans l'ADN des cellules oculaires du patient.

On peut imaginer l'ADN comme un long brin d'informations codées par un langage composé de 4 lettres (appelées nucléotides). L'information est stockée dans des tronçons d'ADN appelés "gènes" qui sont composés d'une séquence précise de ces "lettres". Les patients atteints de ce type de maladies oculaires héréditaires n'ont souvent qu'une seule erreur de lettre dans une copie d'un de leurs 25,000 gènes.

Souvenez-vous que l'on reçoit une copie d’un gène de notre mère et l’autre copie de notre père. Dans le cas présent, le gène d'un parent fonctionne parfaitement bien, mais la copie qui provient de l'autre parent est endommagée et prioritaire sur la copie normale : on dit qu’elle est dominante. Ces types de maladies sont appelées maladies héréditaires dominantes et elles peuvent toucher diverses parties du corps, pas seulement nos yeux.

Le but de notre recherche est de supprimer la copie endommagée, en ne laissant que la copie normale, ce qui restaure la vision chez ces patients. La même approche, une fois mise au point, peut être appliquée à d'autres maladies ayant un profil héréditaire dominant similaire, comme la maladie de Huntington et la neurofibromatose.

Nous le faisons à l'aide d'un outil moléculaire prometteur, appelé CRISPR/Cas9, qui fait de l'édition de gènes une véritable réussite dans le domaine médical. CRISPR/Cas9 agit comme une paire de ciseaux moléculaires qui peuvent être guidés très précisément pour couper à un endroit exact parmi les 3 milliards de lettres qui composent l'ADN de nos cellules.

Pour ce faire, la protéine CRISPR/Cas9, modifiée par génie génétique, se déplace le long des molécules d'ADN en les scannant jusqu' à ce qu'elle trouve une courte séquence signal de 3 lettres à laquelle elle se lie. Elle examine ensuite les 18-20 lettres adjacentes pour voir si elles correspondent à la séquence qu’elle est supposée rechercher. Si la protéine CRISPR/Cas9 i) trouve le bon signal de 3 lettres et ii) trouve la séquence adjacente correspondante, alors les ciseaux moléculaires coupent l'ADN - dans notre cas le mauvais gène.

Nous avons pu utiliser ce système pour amener ces ciseaux moléculaires à couper le gène responsable de la dystrophie cornéenne d'un patient. Il a toutefois fallu nous assurer que les ciseaux ne coupent que le gène contenant l'erreur et pas le bon gène.

Pour la majorité des dystrophies cornéennes, la différence entre la copie endommagée et la copie fonctionnelle du gène n’est que d’une seule lettre. Kathleen Christie, une chercheuse-doctorante, a effectué des expériences pour déterminer si CRISPR/Cas9 pouvait faire la différence entre le gène endommagé et le bon gène. De plus, elle a cherché à déterminer si ce changement de lettre unique pouvait être trouvé plus efficacement dans i) la séquence signal de 3 lettres ou ii) la séquence « guide » adjacente de 18-20 lettres présentée aux ciseaux moléculaires.

Etonnamment, nous avons constaté que si le changement de lettre se produisait dans la séquence « guide » de 18-20 lettres présentées aux ciseaux moléculaires, la technique de thérapie génique ne pouvait pas faire la différence entre les copies endommagées et non endommagées du gène. Par conséquent, elle ne pourrait jamais être utilisée en clinique. Par contre, si le changement de lettre (la mutation à l'origine de la maladie) était présent dans la séquence signal détectée par les ciseaux moléculaires, alors une différentiation complète était possible.

étant donné que les maladies causées par une mutation de l’ADN ne sont pas toutes provoquées par un changement de lettre situé dans la séquence signal, l’approche utilisée dans ces recherches devra être élargie pour s’assurer que la copie endommagée est toujours bien ciblée. Cette nouvelle approche de correction génétique offre une option de traitement unique et permanente qui permettra de restaurer la vision chez ces patients. Il est important de signaler que nos équipes de recherche sont les premières à obtenir la preuve de concept chez des animaux vivants.

Traduit par TranslationBunny, Bunny Inc.